重大发现】表观遗传修饰家族又添新成员—三羟基丁酰化

组蛋白密码蕴含了基因序列和生物个体性状间的关键调控信息。它动态地调节染色质的结构和功能，极大扩展了传统遗传密码的信息含量。组蛋白修饰是表观遗传学密码的重要组成部分，调控着基因表达等众多与染色质相关的生理进程。表观遗传密码失调与多种疾病，例如肿瘤密切相关。因此，发现新组蛋白密码并揭示其生物学功能，对深入了解多种疾病的发生、发展和治疗有重要意义。在2016年4月刚刚上线的国际知名期刊《Molecular Cell》上报道了一项表观遗传学最新研究成果：景杰生物独家开发的三羟基丁酰化抗体助力科学家首次发现了一种跟酮体代谢密切相关的表观遗传新修饰--组蛋白三羟基丁酰化。

研究人员综合运用高分辨率质谱技术和生化方法鉴定并验证了一种新的蛋白质翻译后修饰--三羟基丁酰化修饰。此修饰来源于酮体之一，三羟基丁酸，并广泛存在于细胞的组蛋白赖氨酸上。研究者应用老鼠模型来进一步研究组蛋白三羟基丁酸修饰的生物学功能。在饥饿的情况下，糖类作为能源物质的比重逐渐下降，脂肪动员产生的酮体水平逐渐升高。与此同时，研究者发现老鼠肝脏细胞中的组蛋白赖氨酸三羟基丁酸修饰水平显着升高，而主要来源于糖类代谢的乙酰化修饰水平并没有显着变化。进一步的染色质沉淀实验和基因表达测序发现伴随着组蛋白三羟基丁酸修饰的升高，一些跟饥饿生理反应相关的基因的表达被上调，比如氨基酸代谢、脂肪酸代谢、氧化还原的稳态、生物钟的调控等。该研究结果表明，三羟基丁酸修饰的变化灵敏地反映着体内外环境的变化，尤其是能量代谢的改变。机体能够通过组蛋白的修饰转化为对基因转录的调控，从而帮助机体快速调整并适应环境带来的变化。

参考文献：Metabolic Regulation of Gene Expression by Histone Lysine β-hydroxybutyrylation. Mol Cell. 62(2)： 194-206.

未来三羟基丁酰化主要研究方向：

（1）糖尿病：正常机体在饥饿或者剧烈运动之后，以及在糖尿病酮酸症病人的血浆中酮体的浓度显着升高，三羟基丁酰化修饰在糖尿病患者中有没有显着性变化？是值得进一步探索的。

（2）神经系统疾病：酮体长期以来被用来治疗癫痫症病人，并且在神经退行性疾病模型的研究中也发挥保护作用，那么神经退行性病人中的三羟基丁酰化有没有发生明显改变呢？

（3）肿瘤：近年来生酮饮食还被应用于治疗肿瘤，与肿瘤细胞干性极度相关，因此三羟基丁酰化是不是和肿瘤也有某种联系，值得深入研究。

（4）炎症：在细胞分子水平上，研究表明酮体可以抑制炎症免疫的发生，是否三羟基丁酰化表达水平有关？值得关注。

参考文献：

1. Influence of metabolism on epigenetics and disease. Cell， 153， 56-69.

2. Metabolic regulation of epigenetics. Cell Metab. 16， 9-17.

3. Identification of 67 histone marks and histone lysine crotonylation as a new type of histone modification. Cell. 146， 1016-1028.