Nat Cell Biol：华人科学家解析GSK3促进肿瘤发生的重要机制

2016年8月17日讯 --来自美国MD安德森癌症中心的研究人员最近在国际学术期刊Nature Cell Biology上发表了一项最新研究进展，他们发现位于细胞核内的糖原合成酶激酶3beta（GSK3beta）通过调节组蛋白甲基化影响基因表达发挥癌基因作用促进肿瘤发生。该研究为癌症治疗提供了重要靶点。

越来越多的证据表明GSK3beta在多种肿瘤类型中发挥癌基因作用，但是其中的机制仍然没有被完全了解。而深入了解其中的机制可以为开发癌症靶向药物找到新靶点。

在这项研究中，研究人员首先发现细胞核内的GSK3beta能够导致组蛋白去甲基化酶KDM1A在细胞核内稳定积累，对于肿瘤发生过程中组蛋白H3K4甲基化水平调节起关键作用。GSK3beta能够在CD1alpha对KDM1A的Ser687进行磷酸化之后再对KDM1A的Ser683进行磷酸化。

这样的磷酸化模式会诱导KDM1A与一种叫做USP22的去泛素化酶结合，随后被USP22去泛素化，导致KDM1A在细胞核内稳定存在。研究人员发现在肿瘤发生过程中组蛋白H3K4的去甲基化需要GSK3beta和USP22介导的KDM1A稳定，H3K4甲基化水平的变化又抑制了BMP2,CDKN1A以及GATA的转录，导致癌症干细胞的自我更新和胶质母细胞瘤的发生。

研究人员还在人类胶质母细胞瘤样本中对上述结果进行了求证，他们发现KDM1A的表达水平与细胞核内GSK3beta和USP22的表达水平存在相关性。随后他们又进一步使用了一种GSK3抑制剂，tideglusib，处理肿瘤异种移植小鼠模型，结果表明该药物能够促进肿瘤异种移植小鼠模型对化疗的敏感性，导致KDM1A的表达水平发生下调，促进小鼠存活。

这项研究深入揭示了GSK3beta促进肿瘤发生的重要机制，表明细胞核内GSK3beta和USP22介导的组蛋白去甲基化酶KDM1A的稳定对于胶质母细胞瘤的发生非常重要，为开发靶向治疗药物提供了新方向。

Nuclear GSK3β promotes tumorigenesis by phosphorylating KDM1A and inducing its deubiquitylation by USP22

Aidong Zhou, Kangyu Lin, Sicong Zhang, Yaohui Chen, Nu Zhang, Jianfei Xue, Zhongyong Wang, Kenneth D. Aldape, Keping Xie, James R. Woodgett & Suyun Huang

Emerging evidence has shown that GSK3β plays oncogenic roles in multiple tumour types; however, the underlying mechanisms remain largely unknown. Here, we show that nuclear GSK3β is responsible for the accumulation of the histone demethylase KDM1A and critically regulates histone H3K4 methylation during tumorigenesis. GSK3β phosphorylates KDM1A Ser683 upon priming phosphorylation of KDM1A Ser687 by CK1α. Phosphorylation of KDM1A induces its binding with and deubiquitylation by USP22, leading to KDM1A stabilization. GSK3β- and USP22-dependent KDM1A stabilization is required for the demethylation of histone H3K4, thereby repressing BMP2, CDKN1A and GATA6 transcription, which results in cancer stem cell self-renewal and glioblastoma tumorigenesis. In human glioblastoma specimens, KDM1A levels are correlated with nuclear GSK3β and USP22 levels. Furthermore, a GSK3 inhibitor, tideglusib, sensitizes tumour xenografts to chemotherapy in mice via KDM1A downregulation and improves survival. Our findings demonstrate that nuclear GSK3β- and USP22-mediated KDM1A stabilization is essential for glioblastoma tumorigenesis.