2016年4月4日讯 --本文亮点：
hPSC依赖糖酵解和谷氨酰胺氧化产生ATP
葡萄糖和谷氨酰胺缺乏可以帮助清除干细胞治疗方法中残留的未分化干细胞
由于ACO2和IDH2/3表达较低，hPSC不能有效使用丙酮酸
心肌细胞可以有效利用丙酮酸用于产生ATP和谷氨酸
近日，国际学术期刊Cell Metabolism在线发表了日本庆应大学医学院的一项最新研究进展，他们发现人类多能干细胞（hPSC）在缺乏葡萄糖和谷氨酰胺的情况下无法生存，由于hPSC存在特殊的基因表达模式，因此无法有效利用丙酮酸。这项研究对于清除干细胞治疗过程中残存的未分化干细胞，防止肿瘤形成具有重要意义。
之前研究发现，人类多能干细胞依赖有氧糖酵解产生ATP，但是在ATP合成过程中氧化磷酸化的主要能量来源以及重要性并没有得到完全阐明。
在经过详细的氨基酸分析之后，研究人员发现谷氨酰胺对于hPSC的存活必不可少。在葡萄糖和谷氨酰胺匮乏的情况下，hPSC会因为缺少ATP而发生快速死亡。随后研究人员又进行了代谢组学分析，结果表明hPSC对丙酮酸的利用能力很差，谷氨酰胺是氧化磷酸化的主要能量来源。hPSC无法有效利用丙酮酸合成ATP的主要原因在于hPSC内顺乌头酸酶2（ACO2）和异柠檬酸脱氢酶2/3（IDH2/3）的表达水平非常低，几乎可忽略不计，而ATP-柠檬酸裂合酶的表达水平非常高，因此hPSC无法利用丙酮酸来源的柠檬酸。
除此之外，研究人员还发现虽然分化之后携带成熟线粒体的心肌细胞在没有葡萄糖和谷氨酰胺的情况下也无法存活，但它们能够使用乳酸用以产生丙酮酸和谷氨酸为细胞提供能量。
最后研究人员表示hPSC的这种代谢特征能够帮助在干细胞治疗过程中清除未分化的hPSC从而防止肿瘤形成。
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.03.001
Glutamine Oxidation Is Indispensable for Survival of Human Pluripotent Stem Cells
Shugo Tohyama, Jun Fujita, Takako Hishiki, Tomomi Matsuura, Fumiyuki Hattori, Rei Ohno, Hideaki Kanazawa, Tomohisa Seki, Kazuaki Nakajima, Yoshikazu Kishino, Marina Okada, Akinori Hirano, Takuya Kuroda, Satoshi Yasuda, Yoji Sato, Shinsuke Yuasa, Motoaki Sano, Makoto Suematsu, Keiichi Fukuda
Human pluripotent stem cells (hPSCs) are uniquely dependent on aerobic glycolysis to generate ATP. However, the importance of oxidative phosphorylation (OXPHOS) has not been elucidated. Detailed amino acid profiling has revealed that glutamine is indispensable for the survival of hPSCs. Under glucose- and glutamine-depleted conditions, hPSCs quickly died due to the loss of ATP. Metabolome analyses showed that hPSCs oxidized pyruvate poorly and that glutamine was the main energy source for OXPHOS. hPSCs were unable to utilize pyruvate-derived citrate due to negligible expression of aconitase 2 (ACO2) and isocitrate dehydrogenase 2/3 (IDH2/3) and high expression of ATP-citrate lyase. Cardiomyocytes with mature mitochondria were not able to survive without glucose and glutamine, although they were able to use lactate to synthesize pyruvate and glutamate. This distinguishing feature of hPSC metabolism allows preparation of clinical-grade cell sources free of undifferentiated hPSCs, which prevents tumor formation during stem cell therapy.
