韩 iNature 2022-10-24 09:19 发表于上海
N6 -甲基腺嘌呤(N6-Methyladenosine, m6A)是最丰富的转录组修饰之一，在所有生命的细胞RNA中都有发现。检测和制图方法的进步提高了我们对m6A对mRNA命运和核糖体RNA功能的影响的理解，并发现了几乎每一种RNA的新功能角色。
2022年10月19日，波士顿儿童医院 Eric Lieberman Greer在Nature Reviews Genetics 杂志在线发表题为“Biological roles of adenine methylation in RNA”的综述文章，这篇综述探讨了最新研究揭示m6A修饰的RNA在染色质结构，转录调控和基因组稳定性中的作用，此外，还总结了m6A在干细胞更新等生物学过程中的作用。
RNA的组成部分腺苷可以在碱基的几个不同的氮原子(N1, N2或N6)上或在核糖的 2 '-O上甲基化。RNA N6 -甲基腺嘌呤 (m6A)于1970年在哺乳动物mRNA中被发现，但更灵敏的检测和分析技术促进了mRNA中m6A甲基化的转录组范围映射，并使其能够在几乎所有类型的RNA中被检测到，包括核糖体RNA (rRNA)、mRNA、小核RNA(snRNA)和几种调控RNA。新技术的发展，加上对甲基化、去甲基化和与m6A结合的酶的表征，加速了过去十年的研究，确立了m6A作为RNA命运的主要决定因素。这种转录修饰影响了RNA代谢的大部分方面，增加了RNA中编码信息的多功能性，并在发育、机体稳态和疾病中起着重要作用。
大约25%的哺乳动物mRNA含有m6A，每个转录平均有1到3个修饰。然而，m6A修饰的转录本似乎在细胞与细胞之间高度异质性。对于mRNA和其他RNA聚合酶II合成的转录物(包括大多数小RNA和microRNAs (miRNAs))， METTL3-METTL14-WTAP甲基转移酶复合体主要负责在细胞核中新合成的转录物中沉积m6A。m6A被发现富集在调控分化和发育的转录物的3 '非翻译区(UTR)和附近的停止密码子的保守位置。映射将m6A的保守序列细化为motif DRACH (其中D = A, G或U;R = A或G;H = A, C或U)。重要的是，mRNA中的m6A是动态和可逆的，因为甲基可以通过去甲基酶ALKBH5和FTO的作用去除，使甲基化碱基恢复到典型腺嘌呤碱基。
真核细胞的28S和18S rRNA中的m6A高度保守的位点分别是被ZCCHC4和METTL5甲基化。
这篇综述描述了腺嘌呤甲基化对RNA的化学后果，描述了各种不同底物甲基化的功能影响，并提供了这些甲基化事件如何影响各种生物过程的举例，包括干细胞多能性、记忆形成、免疫反应和肿瘤发生。很明显，在RNA上添加这一小部分化学物质(它可以在物理上改变RNA或与蛋白质结合的信号，以不同的方式对待RNA分子)在调节生物学的几乎每一个方面都发挥着巨大的作用。
在过去的十年中，人们越来越清楚地认识到，m6A不仅在调节RNA命运和代谢方面起着重要作用，而且在基因表达的表观遗传学调控、形成基因组结构和维持基因组稳定性方面也发挥着更广泛的作用。研究发现，m6A对基因组稳定性和功能的这些影响是由各种类型的RNA介导的，包括新生的pre-mRNA转录本、长链非编码RNA(lncRNAs)、染色体相关调控RNA (carRNAs)、内源性逆转录病毒RNA (ERVs)和R -loops。
m6A在对众多生理刺激的响应中被动态调节，并与细胞中许多稳态机制的控制有关，包括紫外线诱导和急性抑制应激反应、昼夜节律调节、神经行为和先天免疫系统反应。鉴于m6A在维持体内平衡方面的广泛作用，当m6A的调节出错时，就会发生癌症等疾病。该综述重点讨论m6A的三个新角色:神经元突触功能和神经行为;T细胞稳态与免疫应答以及癌症干细胞的建立。
总之，随着现有方法的快速改进和新技术的发展，对m6A的研究有望发现新的生物调控系统，甚至可能被用作治疗靶点。
https://www.nature.com/articles/s41576-022-00534-0
